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阿托伐他汀对急性冠状动脉综合征病人炎症因子影响

浏览16次时间：2012年3月30日 11:08

【摘要】　　目的探讨阿托伐他汀对急性冠状动脉综合征病人血清白细胞介素18（IL18）、高敏C反应蛋白(hsCRP)的影响。方法选取在我院心内科住院的不稳定型心绞痛病人30例，稳定型心绞痛病人20例，以20例健康人作为正常对照组，分别测定其血脂、IL18和hsCRP水平。不稳定型心绞痛组入院后每晚给予阿托伐他汀20 mg，每日1次，共用药6周，测定治疗后病人血脂、IL18和hsCRP水平。结果正常对照组、稳定型心绞痛组和不稳定型心绞痛组的血清IL18和hsCRP水平差别有统计学意义（F=190.961、22.359,P<0.01)，不稳定型心绞痛组高于稳定型心绞痛组和对照组,稳定型心绞痛组高于对照组。不稳定型心绞痛组治疗后IL18和hsCRP水平均明显下降，差异有统计学意义（t=12.553、7.991,P<0.01）。结论 IL18和hsCRP是反映冠状动脉粥样硬化病变炎症反应的重要指标；阿托伐他汀能降低急性冠状动脉综合征病人的炎症反应。
【关键词】冠状动脉综合征白细胞介素18 C反应蛋白质阿托伐他汀
　　［ABSTRACT］ Objective To study the effect of atorvastatin on plasma interleukin18 (IL18) and high sensitivity Ccreactive protein(hsCRP) levels in patients with acute coronary syndrome (ACS). Methods Patients with unstable angina (30 cases) and stable angina (20 cases) hospitalized in Department of Cardiology of our hospital were included in this study, 20 normal people served as controls. Those with unstable angina were given atorvastatin (20 mg per night) for six weeks. Levels of IL18, and hsCRP were measured. Results The serum levels of IL18 and hsCRP were significantly different among the three groups (F=190.961,22.359;P<0.01). Those in the unstable angina group were significantly higher than that of the stable angina group, the latter was higher than those of the normal group. After atorvastatin treatment, the serum levels of IL18 and hsCRP in the unstable angina group were significantly lower than before the treatment (t=12.553, 7.991;P<0.01). Conclusion The results suggest that IL18 and CRP are major indictors of inflammation in coronary atherosclerotic lesions and atorvastatin could significantly decrease the local inflammation of acute coronary syndrome.

　　［KEY WORDS］ Coronary syndrome; Interleukinn18; Creactive protein; Atorvastatin

　　研究显示，冠状动脉病变不仅仅是一种动脉壁内脂质堆积性疾病，炎症及免疫过程也参与了动脉粥样硬化的发生发展[1]。白细胞介素18（IL18）作为重要的前炎症因子，在冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生发展及粥样斑块破裂的过程中起重要作用[2]。急性冠状动脉综合征是由于冠状动脉内粥样斑块破裂，表面破损或出现裂纹，继而出血和血栓形成，引起冠状动脉不完全或完全阻塞所致。因此，稳定斑块、防止冠状动脉危险事件的发生就显得尤为重要。他汀类药物作为冠心病的常规用药, 除了具有调脂作用之外，还具有抗炎、稳定斑块、改善血管内皮、抑制血管平滑肌的增殖、抑制血栓形成等非调脂作用，近年来其非调脂作用已越来越引起人们的重视[3]。大量的临床研究结果表明，应用他汀类药物能降低急性冠状动脉综合征病人的炎症反应，稳定斑块，减少冠状动脉危险事件的发生。本研究通过观察阿托伐他汀对不稳定型心绞痛病人血清IL18和高敏C反应蛋白(hsCRP)的影响，进一步探讨其临床应用价值。
　　1 资料和方法
　　1.1 一般资料

　　2006年10月～2007年5月，选择在我科住院治疗并行冠状动脉造影术证实存在冠状动脉粥样硬化病变的冠心病病人50例，均符合美国心脏病学会（ACC）、美国心脏病协会（AHA）制定的诊断标准。
　　其中稳定型心绞痛组20例，男14例，女6例，年龄43～63岁；在劳累状态下出现发作性胸痛，并伴有心电图至少相邻两个导联缺血性STT改变，胸痛时间＜20 min，且疼痛缓解后心电图恢复至发作前状态。不稳定型心绞痛组30例，男22例，女8例，年龄44～70岁；初次发生胸痛或近1个月胸痛发作次数增多，持续时间延长，或在休息、睡眠状态下发作胸痛，发作时伴有心电图至少相邻两个导联缺血性STT改变，胸痛时间＜20 min，且疼痛缓解后心电图恢复至发作前状态。所有病例入院前4周之内未服用调脂药物及维生素E等抗炎、抗氧化药物，排除家族性高胆固醇血症、未能控制的高血压、糖尿病、肿瘤、感染、肝肾功能不全和自身免疫性疾病。以20例健康人作为正常对照组，男13例，女7例，年龄45～65岁。各组对象年龄、性别、身高、体质量、吸烟情况相比较，差别均无统计学意义（P>0.05）。
　　1.2 研究方法

　　所有入选病例均在入院空腹12 h后采静脉血3 mL，心绞痛病人在采血后即给予阿托伐他汀20 mg/d，并给予阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类。不稳定型心绞痛组病人治疗6周之后空腹12 h后采静脉血3 mL。所有血液标本均以3 000 r/min离心10 min，取上清液，于-70 ℃保存待测。血脂水平采用美国贝克曼CX7+CXδ 4型全自动生化分析仪测定；IL18采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定，试剂盒由青岛爱普生物工程有限公司提供；hsCRP采用免疫比浊法测定。
　　1.3 统计学处理

　　使用SPSS 10.0统计软件包进行数据处理，所有数据以±s表示，样本之间比较采用方差分析,治疗前后比较采用t检验。
　　2 结果
　　2.1 各组IL18和hsCRP水平比较

　　正常对照组、稳定型心绞痛组和不稳定型心绞痛组血清IL18、hsCRP水平比较，差别有统计学意义（F=190.961、22.359,P<0.01)，不稳定型心绞痛组高于稳定型心绞痛组和对照组,稳定型心绞痛组高于对照组。见表1。
　　2.2 不稳定型心绞痛组治疗前后各指标比较

不稳定型心绞痛组病人给予阿托伐他汀治疗6周后血清TC、IL18和hsCRP水平显著下降，差异有显著性(t=7.991～12.553,P<0.01)，而TG下降不明显。见表2。
　　2.3 不良反应

　　各组病人均未出现药物过敏、肝肾功能严重损害、肌痛等药物不良反应。
　　
　　表1 治疗前各组IL18和hsCRP水平比较（略）
　　表2 不稳定型心绞痛组治疗前后各指标的比较（略）
　　3 讨论

　　人的IL18主要由巨噬细胞（单核巨噬细胞、肝脏的KUPFFER细胞等）产生，在成人胰腺、肾脏、脾脏、骨骼肌、肝脏、肺脏中发现有IL18的表达[4]。它能诱导免疫细胞产生IFNγ及多种细胞因子如IL12、GMCSF、TNFα等，调节体内炎症及免疫反应；刺激T细胞增殖进而增强Th1产生细胞因子的能力；加强FasL介导的T淋巴细胞和NK细胞的细胞毒作用。IL18作为一种新的炎症因子参与了动脉粥样硬化的形成与发展。MALLAT等[5]的研究提示，IL18参与了动脉粥样硬化的形成，并在急性缺血综合征的动脉粥样斑块的不稳定性中起重要作用，它能诱导冠状动脉内皮上斑块的破裂和血栓形成，从而导致急性冠状动脉综合征的产生。

　　hsCRP是一种急性时相反应蛋白，是非特异性炎症反应标志物，广泛应用于炎性疾病的检测。hsCRP在肝脏合成，在动脉粥样硬化斑块的部分细胞中也有合成。在冠心病病人中，冠状动脉斑块内生成大量hsCRP因子等，hsCRP能促进血栓形成，在预测斑块的稳定性上有重要价值[6]，是急性冠状动脉综合征的独立预测因子。阻断hsCRP的生成及抑制其促炎效应，就有利于减少急性冠状动脉综合征的发生。

　　他汀类调脂药能降低血浆总胆固醇水平，对三酰甘油的降低作用不明显。近来已有多项研究证明，他汀类降脂药除具有降脂作用以外，还具有多效性作用，包括改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌增殖，抑制血小板聚集和防止血栓形成，稳定粥样斑块及抗炎作用，降低了冠状动脉危险事件的发生率。其抗炎机制可能是：他汀类药物直接与淋巴细胞功能性抗原1结合，后者为一种在炎症和自身免疫疾病中发挥重要作用的糖蛋白，进而抑制淋巴细胞与细胞间黏附分子1的相互作用，抑制白细胞介素γ诱导的参与T淋巴细胞活化的Ⅱ型组织相容复合分子的表达，发挥抑制免疫的作用[7]，降低了IL18等炎症因子的表达。他汀类药物通过抑制细胞中的信号转导，抑制多种炎性基因的表达,从而降低了IL18和hsCRP的表达,稳定斑块, 抑制冠状动脉内皮上斑块的破裂和血栓形成，从而减少急性冠状动脉综合征的发生。

　　本研究结果显示，稳定型心绞痛组和不稳定型心绞痛组血清IL18、hsCRP水平高于正常对照组，不稳定型心绞痛组血清IL18和hsCRP水平高于稳定型心绞痛组，不稳定型心绞痛组给予阿托伐他汀治疗6周后，血清IL18和hsCRP水平明显下降，差别有统计学意义，提示阿托伐他汀具有明显的抗炎作用。

　　综上所述，急性冠状动脉综合征病人血清中hsCRP、IL18水平显著升高与动脉粥样硬化病变不稳定性密切相关，在急性冠状动脉综合征的发生发展中起重要作用，是冠心病的重要危险及预测因子；早期应用阿托伐他汀可以有效降低急性冠状动脉综合征病人的血清hsCRP和IL18水平，显著抑制急性冠状动脉综合征病人的炎症反应。阿托伐他汀的抗炎作用也可能是其改善冠心病病人预后的重要机制之一。
【参考文献】
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　　[3]ALBERT M A, DANIELSON E, RIFAI N, et al. Effect of statin therapy on C reactive protein levels; pravastatin inflammation/CRP evaluation(PRINCE):a randomized trial and cohort study[J]. JAMA, 2001,286(1)：6470.

　　[4]NOVICK D, DINARELLO C A, RUBINSTEIN M. Soluble IL18 receptor in human urine: characterization and purification (abstract) [J]. Cytokine, 1997,9:963.

　　[5]MALLAT Z, CORBAZ A, SCOAZEC A, et al. Expression of interleukin18 in human atherosclerotic plaques and relation to plaque instability [J]. Circulation, 2001,4(14):15981600.

　　[6]PEASON T A, MENSAH G A, ALEXANDER R W, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the centers for disease control and prevention and the American Heart Association[J]. Circulation, 2003,107(3):499511.

　　[7]ENDRES M. Statins: Potential new indications in inflammatory conditions[J]. Atheroscler Suppl, 2006,7(1):3135.