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口腔鳞癌中Ets-2、MMP-9表达及其意义

浏览36次 时间:2013年1月04日 13:48

【摘要】 目的 探讨Ets-2、MMP-9在口腔鳞癌中的表达。方法 应用PV-9000两步免疫组织化学染色法检测Ets-2、MMP-9在68例口腔鳞癌组织、19例口腔粘膜上皮异常增生组织和15例正常口腔粘膜组织的表达情况,分析其在口腔粘膜癌变过程中的变化趋势及在各组间表达的差异。结果 1.Ets-2三组总体及组间比较均有显著性差异(P<0.05);在OSCC患者按年龄、性别、瘤体大小等分组间比较Ets-2的表达无显著性差异(P>0.05);在按有无淋巴结转移、临床分期等分组间比较Ets-2的表达差异有显著性差异(P<0.05)。2. MMP-9的表达三组总体差异及组间差异均有统计学意义(P<0.05)。在OSCC患者按年龄、性别、瘤体大小等分组间比较MMP-9表达无显著性差异(P>0.05);在按有无淋巴结转移、临床分期等分组间比较MMP-9的表达差异有显著性差异(P<0.05)。3.在口腔鳞癌组织中,Ets-2与MMP-9的表达存在正相关关系(r=0.153,P<0.05)。结论 Ets-2、MMP-9的异常表达可能在口腔鳞癌的发生发展中起重要的作用。
【关键词】 口腔鳞状细胞癌 Ets-2 MMP-9 免疫组织化学
【Abstract】 Aim To investigate the expression of Ets-2、MMP-9 in oral squamous cell carcinorma.Methods The two-step immunohistochemistry technique (PV-9000), was used to discover the expression of Ets-2 and MMP-9 in 68 OSCC tissues, 19 DOM tissues and 15 NOM tissues, and to analyze their expressions in different tissues. Results 1 As to the expression of Ets-2,statistical significance was observed between the highly and moderately as well as poorly groups (P<0.05),but not between moderately and poorly groups(P=0.534).The results showed there was no significant difference between the groups divided by sex, age and size of tumor(P>0.05),but it linked with lymph node metastasis and TNM stage (P<0.05).2 As to the expression of MMP-9,statistical significance was observed between the highly and moderately as well as poorly groups (P<0.05),but not between moderately and poorly groups(P=0.589).The results showed there was no significant difference between the groups divided by sex, age and size of tumor(P>0.05), but it related with lymph node metastasis and TNM stage(P<0.05).3 There was positive correlation between Ets-2 and MMP-9 in oral squamous cell carcinorma(r=0.153,P<0.005). Conclusion The imbalance of Ets-2、MMP-9 may play an important orl in the occurrence and development of oral squamous cell carcinorma.
【Keywords】 Oral squamous cell carcinoma Ets-2;MMP-9 immunohisto- chemistry

Ets-2(人红血细胞增多症病毒致癌基因同源体2)是Ets家族转录因子的一员,它在肿瘤、骨发育和免疫应答中扮演重要角色[1]。它在膀胱癌、肝癌、乳腺癌等中高表达,故而有学者把它列为一种致癌基因。MMP-9则属于Ⅳ型胶原酶或明胶酶。在正常的生理情况下,基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制因子(Tissue Inhibitors of Metalloproteinases,TIMPs)保持在一定的平衡状态,从而维持机体的正常状,使组织屏障的完整性得以维护[2]。在肿瘤发展的过程中,MMP-9通过降解细胞外基质(Extracellular Matrix, ECM)中的型胶原使癌细胞突破原发部位正常的基底膜(Basement Membrane, BM)而发生浸润及转移。
1 资料与方法
1.1 临床资料选取郑州大学口腔医学院、河南省肿瘤医院、郑州大学第一附属医院2005-2008年手术切除的,且术后经病理检查确诊的原发口腔鳞状细胞癌(Oral Squamous Cell Carcinoma,OSCC )石蜡包埋标本68例。其中患者年龄35-79岁,男性40例,女性28例;所有患者均为首次治疗,且手术前未行放疗或化疗。全部标本均经常规福尔马林固定,石蜡包埋,4μm连续切片,分别用HE染色及免疫组化染色。肿瘤直径小于4cm者44例,不小于4cm者24例;有淋巴转移38例,无颈淋巴结转移30例;按鳞癌病理分级法,其中高分化鳞癌29例、中分化鳞癌25例、低分化鳞癌14例;肿瘤分期根据UICC2002标准,按TNM分期,Ⅰ期-Ⅱ期38例、Ⅲ期-Ⅳ期30例。
1.2 主要试剂 鼠抗人Ets-2单克隆抗体(即用型),鼠抗人MMP-9单克隆抗体浓缩液,PV-9000通用型两步法免疫组化染色试剂盒,均购自北京中山生物技术有限公司。
1.3 免疫组化检测 采用PV-9000两步免疫组织化学染色法检测,用已知阳性切片作为阳性对照,均以PBS液代替一抗作为阴性对照。
1.4 结果判定Ets-2:阳性染色定位于细胞浆;MMP-9阳性染色于细胞胞膜或胞浆。于显微镜下随机记数4个视野(10×40倍),至少计数共400个细胞,计算平均每个视野下的阳性染色细胞数。用LI评价其表达水平。以阳性细胞比率<5%为(-),阳性细胞比率5-20%为(+),阳性细胞比率>20%为 (++)[3]。
1.5 统计学处理应用SPSS13.0统计软件,两组间比较、多组间的两两比较采用秩和检验(Wilcoxon两样本比较法),x2检验,相关性分析采用Spearman等级相关分析。取α=0.05为显著性检验水准。
2 结果
2.1 Ets-2在正常组织、上皮异常增生和口腔鳞癌组织的表达,差异有统计学意义(x2=49.575,P<0.05)。MMP-9在正常组织、上皮异常增生和口腔鳞癌组织的表达,差异有统计学意义(x2=59.346,P<0.05)。
2.2 OSCC中Ets-2、MMP-9的表达呈正相关。
表1. Ets-2在正常黏膜、上皮异常增生黏膜、口腔鳞癌中的表达
图1Ets-2在OSCC中的表达 (400×) 图2MMP-9在OSCC中的表达 (400×)
Fig.1 Expression of Ets-2 in OSCC Fig.2 Expression of MMP-9 in OSCC
3讨论
目前己明确Ets家族具有诸多的生物学功能,其中有参与细胞的生长分化、血管生成、肿瘤发生以及细胞迁移等过程[4]。Ets-2基因定位与21号染色体,是原癌基因家族中的一员,能够抑制细胞凋亡[5]。诸多研究表明,在多种肿瘤中组织中,Ets-2有异常的表达[6,7]。本研究结果显示, 在OSCC中Ets-2的表达与分化程度和临床分期有关。提示Ets-2在OSCC的发生发展中发挥关键的作用。因此,提示Ets-2有可能作为一个评价OSCC生物学行为的指标,检测Ets-2有助于口腔鳞癌的早期诊断及预后评定,指导临床治疗。
MMP-9属于Ⅳ型胶原酶,相对分子量较大,达到92KD;其人类基因定位于20q12-q13。研究表明[8]MMP-9与人体许多疾病有关,包括心血管疾病及癌症。Chen等[9]等研究表明MMP-9可以作为一个有效的指标作为判定口腔扁平苔藓潜在癌变的可能性。李珊昌等[10]认为MMP-9可以作为舌鳞癌早期诊断的指标。本研究验证了MMP-9在OSCC的高表达,能够反映肿瘤组织的侵袭力,能够评定肿瘤恶性程度及预测预后等。口腔鳞癌中Ets-2、MMP-9的表达呈正相关关系,提示MMP-9作为蛋白水解酶,能够降解ECM及BM,促进癌细胞的转移,而Ets-2可能通过某种机制调控MMP-9的表达来影响肿瘤的生物学特性。
总之,Ets-2和MMP-9在口腔鳞癌的发生发展中发挥着重要的作用,探讨两者者在OSCC发生发展中所发挥的作用,能够为OSCC的早期诊断、治疗以及及评估预后提供重要的参考价值。
参考文献
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[2] Salinardi BJ, Roush JK, Schermerhorn T,et al. Matrix metalloproteinase and tissue inhibitor of metalloproteinase in serum and synovial fluid of osteoarthritic dogs[J]. Vet Comp Orthop Traumatol. 2006;19(1):49-55.
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[8]. Rybakowski JK.Matrix Metalloproteinase-9 (MMP9)-A Mediating Enzyme in Cardiovascular Disease,Cancer,and Neuropsychiatric Disorders[J]. Cardiovasc Psychiatry Neurol.2009;2009:904836.Epub 2009 Aug 31.
[9] Chen Y,Zhang W,Geng N,et al.MMPs,TIMP-2,and TGF-beta1 in the cancerization of oral lichen planus[J].Head Neck,2008,30(9):1237-1245.
[10] 李善昌,刘芷君.HIF-1α、MMP-9及PTEN在舌鳞癌组织中的表达及意义[J].口腔医学研究,2011,27(10):896-901

 

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