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盐酸美金刚胺的合成

浏览12次 时间:2019年7月17日 11:13
  摘要:以1,3-二甲基金刚烷为原料,经溴化、甲酰胺化、水解、成盐等反应得到盐酸美金刚胺。
  关键词:盐酸美金刚胺;NMDA受体拮抗剂;痴呆症治疗药;合成.
  盐酸美金刚胺(Memantine hydrochloride,1),化学名 3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-胺盐酸盐,是由德国Merz公司研制的一种优良的痴呆症治疗药,已在德国、美国等上市。
  本品为非竞争性中等强度快速电压门控的NMDA受体拮抗剂,能阻止细胞内钙的超载并抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性,临床研究证实其对血管型痴呆、阿尔茨海默型痴呆和艾滋病痴呆均有良好的疗效。
  文献[1]以1,3-二甲基金刚烷(2)为原料,经溴化得到1-溴-3,5-二甲基金刚烷(3),再在乙腈和硫酸的作用下进行乙酰胺基化,得到1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷(4),再用氢氧化钠和甘二醇进行水解,苯提取,浓缩得到美金刚胺粗品,再经盐酸成盐,乙醇——乙醚重结晶纯化制得盐酸美金刚胺。
  文献[2]对文献[1]的方法进行了改进:乙酰胺基化结束后,将反应液倒入1.5倍重量的碎冰中,搅拌,放置,过滤,水洗,即得1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷,避免以苯提取、干燥、浓缩的步骤;水解反应以水代替二甘醇,后处理采用氯仿代替苯作为萃取溶剂;在1的重结晶纯化过程中,以一种溶剂氯仿代替混合溶剂乙醇——乙醚。
  本文以1,3-二甲基金刚烷(2)为原料,经溴化得到1-溴-3,5-二甲基金刚烷(3),再与甲酰胺反应得到1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷(4),再经盐酸水解,成盐,得到盐酸美金刚胺粗品,甲醇——乙酸乙酯重结晶纯化制得盐酸美金刚胺(1)。
  一、实验部分
  1-溴-3,5-二甲基金刚烷(3)
  冰 浴 下 向 2(40g,0.243mol) 中 缓 慢 滴 加 溴 素 (155.1g,0.972mol),加完后,缓慢升温至回流,同时用泵抽气、碱液吸收反应生成的溴化氢气体,保温回流15小时后,室温下加入二氯甲烷80ml,水100ml,于10~40℃滴加硫氢化钠溶液分解过量的溴,分层,有机层用水(80 ml×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,减压蒸除溶剂,得到淡土黄色油状液体 3(57.2g,96.6%),bp 89~91℃/13.3Pa(文献[2]:收率83%,bp 100℃/13.3Pa)直接用于下步反应。
  1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷(4)
  在上步所得的 3(57.2g,0.235mol)中加入甲酰胺(53.2g,1.18mol)搅拌下升温至100~120℃保温15小时以上,降至室温,加入正己烷100 ml,滤除结晶,滤液加水60ml,搅拌,静置,分层,水层用40ml正己烷提取,有机层合并,水洗(80 ml×3),活性炭、硅藻土脱色,过滤,滤液减压蒸除溶剂后,得桔黄色油状液体 4(39g,80%),直接用于下步反应。
  盐酸美金刚胺(1)
  在上步所得的 4(39g,0.188mol)中加入 15%的盐酸 400ml,搅拌,升温至回流,保温 8 小时以上,降温,抽滤,干燥得 1 粗品(20.8g,51.2%)。用甲醇---乙酸乙酯重结晶,并用活性炭、硅藻土脱色,得白色粉末状结晶 1 的纯品(16.6g,79.8%)含量99.2%,mp290~295℃。(文献[1,2]mp290~295℃)。元素分析(C12H21N.HCl 实测值与计算值的偏差小于 0.2%,1HNMR(CDCl3)δ:0.84(6H,s),1.15(2H,m) ,1.28(4H,q,J=12.5Hz), 1.66(4H, m,J=11.4Hz), 1.86(2H, s), 8.29(3H, s)。
  MS(m/z):179(M + )。 IR(KBr 压 片), v(cm- 1):2900,2055,1512,1454,1359,474。
  结论
  本合成路线中使用低毒溶剂代替了高度溶剂(致癌物—苯),原料易得,操作简便,成本低等优点,具有很好的工业化应用前景。
  参考文献:
  [1]Gerzon K,KrumarkalnsV, BrindleF,et al. The adamantlygroup in medicinal agents.Ⅰ.Hypoglycemic N-arylsulfonyl-N’-ada?
  mantylurcas[J].J MedChem,1963,6(11):760--763.
  [2]邹永,熊晓云,梅其炳.盐酸美金刚的合成[J]中国医药工业杂志,2003,34(5):213--214.
  王华 药物合成、大学本科 工程师 ;

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